La chiesa fu eretta dopo la miracolosa apparizione della Vergine Maria avvenuta, secondo la tradizione, il 2 luglio 1610 nella zona dove un tempo sorgevano gli orti dal concittadino Sebastiano Descalzo. Nel luogo dell'apparizione era già presente un pilone raffigurante la Madonna con i santi Sebastiano e Rocco, eretto dai chiavaresi per scongiurare la malattia della peste che afflisse la cittadella nel 1493 e nel 1528. Fu quindi deliberata la decisione di erigere un nuovo tempio religioso, nei pressi dell'antico pilone, ponendo la prima pietra il 1º luglio 1613. I lavori di costruzione terminarono vent'anni dopo, nel 1633. L'edificio fu dato in gestione ai Carmelitani Scalzi, i quali dovettero nel 1797 allontanarsi dalla chiesa a causa della soppressione degli ordini religiosi di Napoleone Bonaparte alla proclamazione della Repubblica Ligure. Nel 1892, a seguito dell'istituzione della nuova diocesi di Chiavari, il santuario mariano venne elevato al titolo di cattedrale da papa Leone XIII. Due anni dopo, nel 1894, la chiesa fu consacrata da monsignor Fortunato Vinelli, primo vescovo di Chiavari.
Subì notevoli mutamenti architettonici a cavallo tra il XIX secolo e XX secolo quali la costruzione delle tre navate, del poderoso pronao e nuovi affreschi all'interno. Il confinante monastero fu adibito nell'attuale biblioteca diocesana e sede di un istituto scolastico religioso. L'inaugurazione ufficiale della nuova cattedrale avvenne il 3 luglio 1907, tre anni dopo l'intitolazione a basilica.
